器官再生研究被视为连接发育生物学、再生医学与精准治疗的关键枢纽，也是未来生物医药创新的重要增长点。如果能够精准调控和重启特定器官的再生程序，将为心肌梗死、肝衰竭、肾损伤及神经系统疾病等提供全新的治疗策略，使“修补”从替代走向真正的功能性重建。在众多器官中，肝脏是一个令人瞩目的特例——即使被切除三分之二，剩余组织仍能在短时间内精准恢复原有体积与功能，这一近乎"全能"的自我修复能力，使其成为再生医学研究的理想模型。肝脏再生的奥秘，建立在其独特的结构基础之上：沿肝小叶门脉区（Zone 1）到中央静脉区（Zone 3）的轴线，肝细胞呈现出精确的代谢分工，而近年研究将目光聚焦于中间区（Zone 2）——这群细胞已被证实是肝脏生理更新与损伤后再生的主要细胞来源。然而，Zone 2肝细胞究竟凭借何种内在机制获得超越其他区域的增殖优势，始终是领域内悬而未决的核心问题。值得注意的是，肝脏所处的力学微环境尤为丰富而复杂：门静脉血流、肝窦剪切应力、细胞外基质刚度的区域差异以及损伤后组织张力的急剧变化，共同塑造了一个高度动态的力学场。但这一物理信息如何被肝细胞差异性感知，并整合进入再生程序，其分子机制至今仍知之甚少。破解这一谜题，有望在细胞与分子层面拆解肝脏再生的“核心逻辑”，并为跨器官重建再生能力提供可迁移的理论框架与干预靶点。
近日，西安交通大学第一附属医院王胜鹏/袁祖贻/张谞丰教授联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌教授合作在Science杂志上发表题为《分区带机械感知 ——PIEZO1 介导肝脏再生的空间调控新机制》（Zonated mechanosensing by PIEZO1 controls liver regeneration）的研究论文，这是交大一附院研究团队成果首次登上Science 正刊。该研究首次从力学感知的全新视角发现器官再生的全新机制，系统揭示肝脏再生过程中关键力学感受器及其驱动的Zone 2机械敏感细胞亚群。研究发现，位于Zone 2的DPP4+肝细胞因其高表达的机械敏感离子通道PIEZO1，能够特异性感知肝损伤后局部组织刚度与张力的升高，并随后通过NFATC3-IGFBP2信号轴启动增殖程序，从而成为驱动肝脏再生修复的核心细胞来源。这一发现不仅从全新视角解答了肝脏再生区域化的长期难题，也为慢性肝病患者的再生修复策略提供了潜在干预靶点。
发现全新的2区肝细胞群：DPP4标记高增殖潜能的肝细胞亚群
尽管Zone 2肝细胞的再生优势已被认识，但界定这一群体的特异性分子标志物长期缺失。成为深入解析其再生机制的关键障碍。研究团队通过对再生过程中人和小鼠肝脏的单细胞转录组数据重新分析，发现DPP4是一类富集于Zone 2的高增殖肝细胞亚群标志物。通过构建Dpp4-CreERT2基因敲入小鼠进行谱系示踪，证实DPP4+肝细胞在稳态条件下即参与肝细胞的生理更新，表明其在肝脏稳态维持中扮演重要角色。
损伤后的“修复引擎”：DPP4+肝细胞驱动全肝修复
DPP4+肝细胞是否在肝脏损伤后真正承担再生功能？为回答这一核心问题，研究团队在70%部分肝切除（PHx）模型中进行了谱系示踪，结果显示，再生启动后，DPP4+肝细胞首先在Zone 2扩增，随后其子代细胞向Zone 1和Zone 3迁移并定植，最终实现对整个肝小叶的重建。为进一步精确评估这群细胞的增殖行为，团队结合稀疏克隆标记与三维重建技术，证实DPP4⁺肝细胞通过活跃的细胞分裂形成扩增克隆。以上证据共同表明，DPP4+肝细胞是一群高度活跃的内源性增殖池，在组织缺损后承担着重建肝脏质量的核心任务。
肝脏再生的力学密码：2区DPP4+肝细胞作为核心机械感知微环境
PHx后，肝脏再生不仅是生化与代谢信号网络的重新编程，更伴随着力学环境的深刻重塑：残余肝组织在承受瞬时功能负荷的同时，面临张力、刚度与剪切应力的全面再分布，为后续细胞增殖奠定了独特的生物力学基础。在这一力学重塑背景下，残余肝脏于细胞分裂启动前会经历显著的细胞肥大阶段，三维形态定量分析显示，Zone 2的肥大反应最为显著。伴随细胞体积扩张，DPP4+肝细胞发生显著的细胞骨架重构。借助机械敏感荧光探针和原子力显微镜等物理测量手段，研究进一步揭示PHx后Zone 2的组织刚度、表面张力和粘弹性均显著升高，从而确立了Zone 2作为肝脏再生核心力学感知微环境的身份。同时，转录分析发现，DPP4+细胞高表达机械敏感离子通道PIEZO1及一系列机械转导下游靶基因，提示力学信号在此处被特异性地接收并转化为生物学指令，进一步巩固了Zone 2在再生力学调控中的枢纽地位。
肝再生的力学感知：PIEZO1的区域化机械应力转导
为何Zone 2能成为特异的力学感知区域？团队发现，PIEZO1的表达具有严格的空间限制性，几乎全部富集于DPP4+的Zone 2肝细胞中。这一区域化分布特征赋予了Zone 2细胞独特的机械感知能力。功能实验进一步证实PIEZO1激动剂可特异性诱发肝细胞钙离子内流，且该反应在硬质基底上显著增强，并可被PIEZO1阻断剂消除。由此证实，PIEZO1的区域化表达构成了肝脏再生的力学检查点，使得Zone 2肝细胞能够率先响应损伤后的物理信号变化，从而启动区域化、空间精准的再生反应。
从力学感知到增殖指令：PIEZO1-NFATC3-IGFBP2信号轴驱动增殖
在机制层面，转录组分析揭示Piezo1缺失导致Zone 2特征基因Igfbp2和Ccnd1显著下调。空间转录组数据确认Igfbp2是DPP4+肝细胞的高富集特征基因，且其蛋白诱导严格依赖于PIEZO1信号。功能挽救实验显示，过表达Igfbp2可完全逆转Piezo1敲除小鼠的再生缺陷，证明IGFBP2是PIEZO1驱动再生的功能性效应分子。进一步研究鉴定出NFATC3是PIEZO1下游的钙依赖性转录激活因子，直接调控IGFBP2的表达。至此，研究完整揭示了从PIEZO1感知力学信号，经NFATC3转录调控，最终由IGFBP2执行增殖指令的完整分子通路。
从机制到干预：PIEZO1突变增强肝脏再生能力
为验证增强机械信号是否足以提升再生能力，团队构建了携带PIEZO1功能获得性突变的肝细胞特异性敲入小鼠。令人振奋的是，该突变小鼠在PHx和CCl4损伤后均表现出显著增强的再生能力及IGFBP2表达上调。更关键的是，仅局限于Zone 2的PIEZO1激活便足以驱动整个肝脏的加速修复，证明了PIEZO1是控制中间带肝细胞再生能力的主分子开关，增强该信号即足以加速组织修复。
综上所述，本研究从生物力学视角系统解析了肝脏再生的核心驱动机制。研究发现，DPP4⁺2区肝细胞是肝脏再生过程中特化的力学感受器：通过PIEZO1机械敏感离子通道优先感知部分肝切除后局部组织张力与硬度的升高，并将这一物理损伤信号转译为以IGFBP2为核心的强劲增殖程序，从而在肝小叶中部形成一个“机械热点”，驱动区域化、空间精准的再生反应。PIEZO1-NFATC3-IGFBP2轴在肝细胞内在机械转导及Zone 2/3增殖优势的建立中居于枢纽地位。与传统依赖Wnt/β-catenin或YAP/TAZ的生化促增殖模式不同，机械转导路径天然具备“仅在受损、变硬的微环境中被选择性激活”的组织特异性优势。由此，本研究将肝脏再生从经典的代谢与生化信号方式，拓展为“力学信号感知—分子信号转导—空间限制性增殖”的一体化调控模型，不仅为理解肝脏稳态维持与区域化再生提供了全新的理论支点，也为以PIEZO1-IGFBP2轴为靶点的精准再生干预开辟了潜在的临床应用窗口，更为重要的是，这项研究标志着器官再生研究领域的一场“力学革命”，首次建立了力学信号驱动器官再生的完整新范式，为跨器官重建再生能力提供了可迁移的理论框架与干预策略。
西安交通大学医学院第一附属医院王胜鹏、袁祖贻教授、张谞丰教授及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌教授为本文共同通讯作者，西安交通大学医学院第一附属医院博士生张英为本文第一作者。该工作也得到西安交通大学徐光魁教授、闫炀教授、吴岳教授和畅茁副教授的大力支持与帮助。
文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef0825
