近日，西安交通大学第一附属医院袁祖贻、吴岳、折剑青教授团队联合苏州诺洁贝生物技术有限公司，在纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH） 基因治疗领域取得全球突破性临床成果。双方联合研发的基因治疗药物NGGT006临床试验收获重要疗效数据，相关研究成果正式发表于国际顶级期刊《自然・医学》（Nature Medicine）。
纯合子家族性高胆固醇血症是一类凶险的严重遗传性代谢疾病，发病根源为基因缺陷导致肝脏丧失正常清除低密度脂蛋白胆固醇（俗称 “坏胆固醇”）的能力。该类患者体内低密度脂蛋白胆固醇水平可达健康人群的4至9倍，若得不到有效干预，多数患者会在35岁前诱发严重心血管事件，甚至突发猝死，临床治疗难度极大。目前临床主流降脂药物疗效有限，肝移植又面临肝源紧张、手术风险高、术后需终身服用免疫抑制剂等诸多局限，全球范围内始终缺乏根治性治疗手段，大量患者深陷治疗困境。
本次研发的NGGT006是一款依托重组腺相关病毒（AAV8）载体打造的创新基因治疗药物。药物通过单次静脉输注方式，将功能正常的人源低密度脂蛋白受体基因递送至患者肝细胞，从发病根源修复肝脏代谢功能，恢复机体清除“坏胆固醇”的能力。研发团队创新采用嗜肝性载体、肝特异性启动子、密码子优化等多项技术策略，在提升靶点蛋白表达效率的同时，全面保障用药安全性。
本次临床试验采用剂量递增研究设计，共纳入3例存在低密度脂蛋白受体基因突变的纯合子家族性高胆固醇血症患者，临床疗效数据表现亮眼。其中接受高剂量单次静脉给药的患者，疗效实现跨越式突破：治疗前患者低密度脂蛋白胆固醇高达11.17mmol/L，治疗后降至0.26mmol/L，降幅超96%；总胆固醇由12.53mmol/L降至2.53 mmol/L，脂蛋白(a)从666mg/L降至13mg/L。截至52周随访终点，各项血脂指标维持稳定，患者已成功停用全部降脂类合并用药，血脂水平持续控制在临床指南推荐目标范围内。
对比不同剂量组疗效可见：低剂量组未显现明显降脂效果；中剂量组血脂最大降幅为33.29%，但疗效在32周后逐步衰减；而高剂量组患者给药第2周，低密度脂蛋白胆固醇降幅便突破50%，第6周起降幅持续稳定在90%以上，长效优势突出。
临床前动物实验与人体安全性评价结果充分验证了药物的可靠性。在纯合子家族性高胆固醇血症模式小鼠、金黄地鼠模型实验中，NGGT006单次给药后可实现58%至90%的低密度脂蛋白胆固醇降幅，疗效持续36周，同时观测到主动脉粥样硬化斑块明显减少。恒河猴毒理学试验显示，实验动物全部顺利存活至研究终点，仅出现一过性、可逆转的转氨酶指标波动，未发生严重毒性反应。
在本次人体临床试验中，所有入组患者整体耐受度良好，未出现剂量限制性毒性及治疗相关严重不良事件。仅部分受试者出现一过性、无症状的1-2级转氨酶升高，经规范干预后指标恢复正常，其余轻微不良反应均自行缓解或对症治愈，药物安全表现符合预期。
相较于传统治疗方案，NGGT006具备颠覆性优势。现有他汀类药物、PCSK9抑制剂等降脂手段，疗效高度依赖患者自身残存的低密度脂蛋白受体活性，对纯合子患者作用微弱；肝移植手术则受肝源、手术风险、术后长期排异等问题制约。而NGGT006实现单次给药、长效控脂、病因根治三大突破，单次输注即可实现超90%的血脂降幅，且52周随访期内疗效稳定，为疾病治疗开辟全新路径。
据了解，本项研究是全球首个完整披露临床前及人体临床试验数据、进入临床阶段的纯合子家族性高胆固醇血症基因治疗药物研究。研究首次证实，单次AAV基因治疗可有效修复纯合子家族性高胆固醇血症患者肝脏血脂代谢功能，实现长期、显著的降脂疗效。该成果不仅填补了全球相关领域的技术空白，也为广大罕见病患者带来全新治疗希望。
下一步，西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授团队将持续推进多中心、大样本临床试验，延长随访周期，进一步验证NGGT006的长期疗效与远期安全性。同时团队将持续优化药物给药剂量与免疫抑制方案，降低免疫反应风险，全力推动这款原创基因治疗药物早日落地临床，惠及更多罕见病患者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04441-3
