西安交大科研人员在DNA复制、抗菌策略领域取得重要成果

DNA复制发生在所有的生物体内，是生物遗传的基础、物种保持其独特性的根本。自1953年沃森和克里克在提出DNA的双螺旋结构模型时对DNA的复制过程进行预测以来，人类一直在探索DNA的复制过程。在所有形式的DNA复制中，高度保守的DNA聚合酶是完成DNA复制的必需。由于DNA聚合酶需要在DNA双螺旋上快速滑动，而其环状b亚基提供了滑动的可能。因此DNA的复制过程是围绕DNA聚合酶的b亚基在DNA上的装卸来进行的，DNA聚合酶的b亚基是DNA复制过程中的持续性-启动因子（processivity-promoting factor），DNA双螺旋通过在b亚基上快速滑动来完成复制。

DNA复制过程（红色为b亚基）

同时由于DNA聚合酶b亚基在细菌复制、肿瘤发生中的重要性，其抑制剂的研发备受关注。多个类别的DNA聚合酶b亚基抑制剂在研发的不同阶段，并有部分小分子抑制剂获得FDA批准作为抗肿瘤药物。据悉，目前所有公布的抑制剂中（包括小分子、多肽）以及已知b亚基结合蛋白均靶向b环上的疏水口袋（hydrophobic protein binding pocket）。

一附院刘冰教授团队通过对细菌的天敌——噬菌体开展研究发现，噬菌体多肽Gp168可以抑制细菌DNA的合成，通过冷冻电镜的方式解析了Gp168与DNA聚合酶b亚基的复合物结构，发现了Gp168抑制细菌DNA合成的全新机制。10月7日，研究成果在国际著名期刊《核酸研究》上发表。研究指出，Gp168是迄今为止发现的首个噬菌体b亚基抑制剂，首个天然b亚基抑制剂，同时也是首个非靶向b环疏水口袋的分子。同时由于该蛋白只包含2个a螺旋，符合多肽药物的范畴。经过验证，该多肽有广谱抑菌效果。因此该研究为多重耐药菌的治疗提供全新的思路，目前临床试验正在筹备中。

冷冻电镜图像2D分类

b亚基与DNA结合

b亚基中的DNA被Gp168置换

刘冰教授为论文通讯作者，王亚文教授为共同通讯作者，一附院硕士生刘洋为并列第一作者。西安交大一附院为第一单位和通讯单位。西安交大物理学院张磊教授、基础医学院王洪亮教授为共同作者。中国科技大学李珊珊副研究员，张凯铭研究员为共同第一和通讯作者。

论文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab875/6382387?login=true